漲知識|斬獲諾獎的氧感知機制:貧血、癌癥、胎兒都和它有關

澎湃新聞記者 賀梨萍

2019-10-07 21:04 來源:澎湃新聞

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氧氣,分子式O2,是氧元素最常見的單質形態,按體積來算在大氣中大約占21%,在標準狀況下是氣體,不易溶于水,密度比空氣略大。這種普遍為人所知、人類賴以生存的重要物質,成為了2019年諾貝爾生理學或醫學獎的主角。
來自哈佛醫學院Dana-Farber癌癥研究所的威廉?喬治?凱林(William G. Kaelin)、來自牛津大學和弗朗西斯?克里克研究所(Francis Crick Institute)的彼得?約翰?拉特克利夫(Peter John Ratcliffe),以及約翰霍普金斯醫學院(Johns Hopkins University School of Medicine)的格雷格?倫納德?塞門扎(Gregg Leonard Semenza),成為了新晉諾獎得主。這三位均生于上世紀50年代的科學家,因“革命性地發現細胞在分子水平上感知氧氣的基本原理”而榮獲此獎。
氧的地位毋庸置疑。它是動物生命所必需的:被存在于幾乎所有動物細胞中的線粒體所利用,從而將食物轉化為有用的能量。然而,幾個世紀以來,人們雖然了解氧的重要性,但細胞如何適應氧水平的變化一直是未知的。
上述三位科學家從各自的領域出發,最終匯聚并共同解決人類謎團,揭示了生命中最重要的適應性過程之一的機制。他們的發現為我們理解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎,也為有望對抗貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
諾獎級前期探索
動物細胞如何將食物轉化為有用的能量?在三位新晉諾獎得主之前,一些前輩科學家們已經開始探索之路。
據諾貝爾官網資料顯示,德國生理學家及醫生Otto Warburg曾提出,這種轉化是一種酶的過程。1931年,Warburg因“發現呼吸酶的性質及作用方式”被授予諾貝爾生理學或醫學獎。
另外,可以想象的是,在進化過程中,為確保組織和細胞有足夠的氧氣供應會發展出相應的機制。這里必須提到頸動脈體(carotid body),它是頸動脈分支附近的一個化學受器,與頸兩側的大血管相鄰并含有特殊的細胞,能偵測動脈血中的氣體分壓,主要是血氧及二氧化碳,此外也能感測pH值及溫度。
1938年,諾貝爾生理學或醫學獎授予了比利時醫學家Corneille Heymans,以表彰其“發現通過頸動脈體的血氧感應是如何通過與大腦直接交流來控制呼吸頻率”。
HIF登場
除了頸動脈體調控快速適應低氧水平(缺氧)外,還有其他一些基本的生理適應。
缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)水平的升高,EPO會增加紅細胞的生成。這種激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知,但這一過程本身是如何被氧調控仍是一個謎。
Gregg Leonard Semenza
塞門扎研究了EPO基因,以及它是如何被不同的氧水平調控。通過基因修飾小鼠,塞門扎發現位于EPO基因旁的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。同時,拉特克利夫也研究了EPO基因的氧氣依賴調節。
Peter John Ratcliffe
兩個研究小組都發現,不僅僅是在通常產生EPO的腎臟細胞中,幾乎所有組織中都存在氧感知機制。
這些重要的發現表明,該機制是普遍的,并在許多不同的細胞類型中發揮功能。
隨后,塞門扎希望找出介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中,他發現了一種蛋白質復合物,它以一種依賴氧的方式與DNA片段結合。他將這種復合物命名為為缺氧誘導因子(HIF)。塞門扎開始了對HIF復合物的廣泛研究,并于1995年發表了一些重要的發現,包括編碼HIF的基因的鑒定。研究還發現,HIF包含兩種不同的DNA結合蛋白,即所謂的轉錄因子,現在被稱作HIF-1α和ARNT。
基于上述成果,研究人員可以開始著手解決,還有哪些因素參與其中,以及氧感知機制是如何運作的。
VHL:意想不到的幫手
研究已知,當氧含量很高時,細胞含有的HIF-1α很少。然而,當氧含量很低,HIF-1α數量增加,以便它可以結合,從而調節促紅細胞生成素基因。
而在正常氧含量水平下,一種被稱作蛋白酶體(proteasome)的細胞機制(Aaron Ciechanover、 Avram Hershko 和 Irwin Rose因此獲得2004年諾貝爾化學獎),會降解HIF-1α。在這種情況下,小肽泛素(ubiquitin)會結合HIF-1α蛋白。泛素是蛋白酶體降解的標記,而泛素如何以一種氧依賴性的方式結合HIF-1α仍然是一個核心問題。
William G. Kaelin
答案意想不到。大約在塞門扎和拉特克利夫還在研究EPO基因調控的同時,癌癥研究者凱林正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征(VHL病)。這種遺傳性疾病導致遺傳性VHL突變家庭中某些癌癥的風險顯著增加。
凱林證明VHL基因編碼了一種可以預防癌癥的蛋白質。凱林還表明,缺乏VHL功能基因的癌細胞表達異常高水平的低氧調節基因,但當VHL基因被重新引入癌細胞時,又恢復至正常水平。
這是一條重要的線索,表明VHL在某種程度上參與了對缺氧反應的調控。來自幾個研究小組的其他線索表明,VHL是用泛素標記蛋白質的復合體的一部分,標記它們在蛋白酶體中的降解。
另外,拉特克利夫和他的研究小組也發現了另一個關鍵:證明VHL可以與HIF-1α相互作用,并且是正常氧水平下HIF-1α降解的條件。
至此,HIF-1α和VHL之間的聯系被找到。
氧改變平衡
該領域的很多研究工作完成后,仍然空白的是氧含量如何調節VHL和HIF-1α之間的相互作用。
隨后,大量研究集中在HIF-1α蛋白的一個特定的部分,這被認為對VHL依賴降解非常重要。凱林和拉特克利夫均假設,氧感知就存在于其中。
2001年,兩篇同時發表的文章表明,在正常氧含量下,羥基被添加到HIF-1α兩個特定位置。這種蛋白質改性,被稱作脯氨酰羥化( prolyl hydroxylation),這使得VHL可以識別和結合HIF-1α,從而解釋了在氧感知酶(所謂的脯氨酰羥化酶)的幫助下,正常氧含量可以調控HIF-1α快速降解。
拉特克利夫等人的進一步研究確定了脯氨酰羥化酶的作用。研究還表明, HIF-1α基因激活由氧依賴性的羥基化調控。
由此,三位新晉諾貝爾獎獲得者闡明了氧感應機制,并展示了它是如何工作的。
氧感知機制的重要性
這些諾貝爾獎得主的開創性工作,讓我們對不同的氧水平如何調節基本的生理過程有了更多的了解。
氧感知允許細胞適應低氧水平的新陳代謝。例如,在劇烈運動時的肌肉中、新血管的生成和紅細胞的產生、免疫系統和許多其他生理功能等,氧感知均發揮關鍵作用。值得一提的是,在胎兒發育過程中,氧感知對控制正常血管的形成和胎盤的發育也至關重要。研究已經證明,若缺少了HIF-1基因,將導致胎兒死亡。
因為其重要性,氧感知也是許多疾病的核心。
例如,慢性腎功能衰竭患者常因EPO表達減少而導致嚴重貧血。如前所述,促紅細胞生成素由腎臟細胞產生,對控制紅細胞的形成至關重要。
此外,氧調節機制在癌癥中有重要作用。在腫瘤中,氧調節機制被用來刺激血管的形成和重塑代謝,以有效地增殖癌細胞。
目前,一些實驗室和制藥公司也正在努力,致力于開發能夠通過激活或阻斷氧感知機制來干預不同疾病的藥物。
三位獲獎者的關鍵成果:
Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684
Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514
Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275
Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468
Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472
責任編輯:李躍群
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